「原廠生物製劑」的專利 持續創新是一種最為有效的方法將新藥物帶給需要的患者。

— 甚麼是生物相似製劑? —

首先要認識以下三者的分別

原廠生物製劑

由製藥公司開發的生物技術藥物,是高端科技藥物,以活性生物製成,分子結構非常複雜,並涉及細胞核元素及基因重組技術,易受外在環境影響。多數用以治療比較複雜或罕見的疾病,例如治療自身免疫系統疾病及癌症的單克隆抗體。藥物研發後,製藥公司會取得專利權,監控該藥物的生產及銷售。「原廠生物製劑」通常被稱為「參考藥品」或「原始產品」。

生物相似製劑7

當「原廠生物製劑」的專利期屆滿後,其他製藥公司自行分析原廠生物製劑的生產過程,從而推測部分工序生產而成,生產和製造與「原廠生物製劑」相似的藥物,這些藥物通常被稱為「生物相似製劑」或「生物仿製藥」,其價格通常較原廠藥物便宜。
由於無法百分百複製,生物相似製劑僅與原廠生物製劑相似。但無可避免地存在差異,製藥牽涉大量基因重組技術,過程複雜,細小的差異均有機會影響製品質量及功效。故必須經大規模臨床試驗來證實其安全性及療效。

非類比生物製劑10

一種根據「原廠生物製劑」生產及製造的藥物,但不符合國際衛生組織(WHO)對「生物相似製劑」的定義和準則,即未被證明其質量、非臨床性質,以及臨床安全性和有效性方面與「原廠生物製劑」相似,它便不能被稱為「生物相似製劑」。
與傳統合成藥物不同,要生產與原廠生物製劑完全相同的複製版本是不可能的7
— 申請註冊的批准因素 —
原廠生物製劑 生物相似製劑
臨床研究設計11
證明效用比標準療法優勝 與原廠生物製劑作出比較,證明效果相約
臨床研究對象12
任何病人群組 對產品效果差異敏感度較高的病人群組
臨床研究的指標13
臨床治療效果或受認可的替代指標 (如: 整體存活率、延緩病情惡化) 高敏感度藥效標記。未必每個生物相似劑都會觀察整體存活率 (每個生物相似製劑的研究有所不同,可向醫生查詢不同指標的結果)
安全性及免疫原性研究11
與標準治療比較,療效與風險之間的平衡屬於可接受程度 與原廠生物製劑相似的數據相近
申請新增適應症11
每一個適應症都需要經過臨床驗證 若原廠生物製劑已登記了適應症,就可以提交申請,未必就各適應症做臨床驗證
— 生物相似製劑研發過程7

三個重要步驟

1品質比較:

透過一系列的分析和測試,比較生物相似製劑與原廠生物製劑的品質,需證明兩者在品質上高度相似。

2非臨床比較:

進行劑量、療效及安全性等研究。透過合適的動物實驗,測試身體與藥物之間的相互反應,以及生物相似製劑與原廠生物製劑在這些範疇上的差異。

3臨床比較:

以生物相似製劑用於人類進行臨床試驗,與原廠生物製劑作對比,證明兩者的藥效和安全性相約 (例如 : 不良反應的發生頻率和嚴重程度。一般以言,生物相似製劑的臨床研究比原廠生物製劑規模較少及時間較短,不會跟原廠生物製劑一樣在不同病人群組都做臨床試驗。因此在研發生物相似劑時,選取病人作臨床試驗時也會選取高敏感度的群組。所謂高敏感度群組,是指如果原廠生物製劑和生物相似劑在療效上有分別,最容易在這群組的病人反映出來。在選取研究指標時,生物相似劑未必會跟原廠生物製劑對比整體在活率或延緩病情惡化等傳統指標,而是選取高敏度的指標以衡量兩者療效是否相約。


以上各階段的比較活動,重點不在於證明生物相似製劑的療效或所帶來的好處,而是證明生物相似製劑與原廠生物製劑高度相似。對非臨床及臨床數據要求的多寡,取決於品質數據的完整程度和產品類型。
生物相似製劑的審批過程
— 要注意安全性 —

要注意安全性

生物製劑主要由治療性蛋白質組成,人體對這些治療性蛋白質有機會產生抗體。根據生物相似製劑指引,藥物生產商在註冊前,除須提供臨床研究外,產品標籤須明屬生物相似製劑,以及使用其替代原廠藥的潛在風險警告字,確保病人用藥安全。14

不論生物製劑或生物相似製劑,都有可能引起身體的免疫反應,所以患者及醫護人員用藥時必須注意以下因素:7

  • 與患者相關的因素,包括:年齡、身體狀況、對治療性蛋白質的耐受程度;
  • 與治療相關的因素,例如本身所患疾病的嚴重程度,是否正在使用其他藥物或接受其他治療;及
  • 與藥物相關的因素,例如:藥物的活性成分、製造及生產過程是否存在雜質或污染物、是否妥善儲存等。

考慮到應用生物製劑會有不良反應的可能性,其生物相似製劑便更有必要進行額外的臨床研究來評估及確保其安全性。這是因為需要平衡免疫原性、過敏或其他反應的潛在而罕見的嚴重不良事件。14世界衛生組織 (WHO),歐洲藥物管理局 (EMA),美國食品及藥物管理局 (FDA) 亦建議生物相似製劑應進行嚴格的研究以確保安全性。7

與原廠生物製劑互換
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生物相似製劑的審批過程

監管機構審批一種生物相似製劑時,會考慮以下所提交的資料及數據是否足夠及令人滿意: 12

  • 比較性活動所有階段的數據(品質性、非臨床性及臨床性);
  • 已進行的潛在免疫反應測試;
  • 獲批準後的風險管理計劃;及
  • 當發現不良反應個案時所作出的藥物安全監控計劃。

原廠生物製劑與生物相似製劑許可證申請之提交方案的差異

此差異在於:關注對生物相似性而非關注對藥物風險或益處的證明,生物相似製劑的審批主要依賴動物支持的分折數據、藥理學數據和臨床數據來證明與原廠生物製劑之間高度相似。11

監管機構美國食品及藥物管理局 (FDA) 和歐洲藥物管理局 (EMA) 已經為生物相似製劑創建新的審批途經。

額外
臨床研究
原創生物製劑審批過程
額外
臨床研究
與原廠生物製劑相比,高度相似的分析性、臨床前和PK/PD數據降低臨床差異的風險,並減少臨床證據的負擔
生物相似製劑審批過程

國際的監管指引7

世界衛生組織 WHO、歐洲藥物管理局 EMA 及 FDA 的指引應該為審批生物相似製劑提供一個強大而完整的基礎。目的在於建立一套全球通用的準則,以確保這類產品的品質、療效和安全性。然而並不是世界上所有的指引都能達到世界衛生組織 WHO 的要求 (如需進行一個完整的比較性活動) ,這可能會危及病人的安全性。

*單抗=單克隆抗體

香港對生物相似製劑的規管

香港衛生署於2016年就生物相似製劑制定了指引,內容指出生物相似製劑與原廠生物製劑只是「相似」,並非完全一樣。因為兩者利用不同的生物製造過程,分子結構無可避免地存在差異,製造及生產過程亦有別。根據國際慣例和科學共識,生物相似製劑的註冊不能只依賴於生物等效性和質量數據,需要額外要求安全和成效的資料以便與原廠產品的整套資料作出比較。

香港衛生署對生物相似製劑的一些註冊要求:14
1 要求對品質作出說明和評估,以及提供產品的非臨床和臨床研究結果,並需解釋該產品與原廠生物製劑出現差異的原因及提供充分理據。另需提交品質文件、臨床文件、非臨床文件及免疫原性研究。
2 以特定的分析方法檢測該產品和參考藥品的潛在差異,證明這種產品與原廠生物製劑的生物相似性:
(i) 該產品和原廠生物製劑的活性物質的分子和生物方面必須相似;及
(ii) 該產品和和原廠生物製劑的劑型、強度、使用途徑必須相同。
3 該產品必須獲得以下至少一個參考機構的營銷授權:
(i) 美國食品藥品監督管理局
(ii) 歐洲藥品管理局
(iii) 日本厚生勞動省
(iv) 澳洲藥品管理局
(v) 加拿大衞生部
4 其原廠生物製劑必須在香港註冊滿 8 年或以上。
5 該產品的適應症必須屬於參考藥品在香港准許使用的適應症範圍內。